Foto Candidoze

Boris Nedelciuc

Clinica Dermatologie, USMF “Nicolae Testemiţeanu”, Chişinău, Republica Moldova

  • Generalităţi

Candidozele cutaneo-mucoase (CCM) sunt afecţiuni micotice acute, subacute sau cronice ale tegumentelor şi mucoaselor, provocate de levuri, genul Candida. Un rol deosebit îl are C. albicans, specia cea mai frecvent identificată la om (80-95% cazuri). În situaţii mai grave, infecţia candidozică poate interesa şi organele interne: septicemii, endocardite, meningite etc. În altă ordine de idei, există şi manifestări alergice prin sensibilizare la C. albicans.

  • Epidemiologie

Spectrul epidemiologic actual al CCM nu este cunoscut până la capăt. Incidenţa pe glob – aproximativ 25% din totalul infecţiilor micotice. La femei se întâlnesc mai frecvent decât la bărbaţi, iar în mediul urban mai des decât în cel rural. S-a observat că în perioada caldă a anului (primăvara, vara) incidenţa CCM creşte simţitor. Persoanele tinere, sexual-active, reproductive (19-35 de ani) şi vârstnicii (după 55-60 de ani) constituie până la 75% din toţi bolnavii cu CCM. Onicomicozele levurice se întâlnesc la 16% din psoriazici, la 12% din diabetici şi 59% din bolnavii cu insuficienţă venoasă cronică a membrelor inferioare. Cât priveşte SIDA, incidenţa infecţiilor candidozice a crescut dramatic (în proporţie de 207%) în ultimii 20 de ani şi asta în primul rând datorită creşterii ratei de supravieţuire a pacienţilor respectivi.

  • Microbiologie & imunologie

Levurile sunt organisme unicelulare, eucariote, cu un bogat echipament enzimatic. Se înmulţesc prin înmugurire (mugurele →celula fiică sau blastosporul, prin alungirea căreia se formează pseudo-filamente sau pseudohife). Se dezvoltă în mediu aerob, umed, pH neutru şi t=20º-37ºC (distrucţia celulară începe de la 50ºC). Au forme variate, mai frecvent sferică sau ovoidă şi dimensiuni  de la 6-10 µ până la 50 µ.

Genul Candida utilizează ca substrat nutritiv orice hidrocarbonat (zaharuri), inclusiv glicogenul din tegument şi mucoase. Deoarece la nivelul mucoaselor glicogenul este mai uşor accesibil, candidozele mucoaselor sunt mai frecvente decât cele ale tegumentului. Specia C. albicans este un saprofit exclusiv al mucoaselor, stabilind un echilibru ecologic cu alte microorganisme. Se găseşte în intestine la 50-80% din indivizii sănătoşi, în cavitatea bucală – până la 30-80%, iar în vagin – până la 70% din cazuri. Apariţia CCM este determinată de un complex de circumstanţe aşa ca reactivitatea gazdei, existenţa unor factori favorizanţi şi predispozanţi etc. Apropo, circa 75% din femei prezintă cel puţin un epizod de candidoză vaginală pe parcursul vieţii, 40-50% având pusee repetate.

Funcţia de protecţie a organismului uman împotriva fungilor, respectiv candidei, este una complexă, fiind îndeplinită de următoarele mecanisme imune: răspuns imun celular (specific şi nespecific) > răspuns imun umoral. Apropo, răspunsul nespecific > răspunsul specific. Veriga celulară nespecifică este reprezentată de polimorfonucleare, macrofage, celulele NK şi K. Polimorfonuclearele sunt principalelele celule în protecţia Candida. Macrofagele, prin mecanisme citotoxice, distrug fungii (acţiunea lor este amplificată de IL-3 şi interferonul γ). Celulele NK şi K provoacă o reacţie de citotoxicitate pronunţată. Veriga celulară specifică este reprezentată de LyT citotoxice. Răspunsul imun umoral nu îndeplineşte funcţia de protecţie, dar numai de indicator “de prezenţă”. Anticorpii de tipul IgA, IgM şi IgG, mediaţi de limfocite, monocite şi/sau neutrofile reprezintă un factor important în limitarea creşterii unor specii de fungi, prin urmare împiedică diseminarea infecţiei fungice, dar nu au eficienţă în controlul candidozelor sistemice.

Spre deosebire de dermatofiţi, care sunt fungi de suprafaţă şi provoacă numai reacţii de hipersensibilitate (prin inducerea sintezei de IgE), levurile (alături de micromicete) induc imunosupresie (prin activarea sintezei de PG în celulele la care au aderat sau prin influenţarea directă a răspunsului imun celular). Deoarece patogenitatea fungilor este determinată de încărcătura enzimatică, toxinele sintetizate şi produsul metabolismului fungic (care posedă o antigenitate marcată cu posibilitatea declanşării proceselor alergice), levurile şi mucegaiurile sunt mai agresive decât dermatofiţii, deoarece produc atât procese patologice localizate, cât şi sistemice.

  • Factorii favorizanţi
  1. Factorii endogeni: a)  fiziologici – vârsta fragedă sau senilă, pubertatea, graviditatea, menopauza, andropauza; b)  patologici – diabetul zaharat, boala Cushing, boala Adisson, SIDA, hipovitaminozele, malnutriţia, neutropenia, cancerul etc.;
  2. Factorii exogeni: a)  medicamentoşi sau iatrogeni – antibioticoterapia în doze mari, corticoterapia generală şi locală, consumul de anticoncepţionale, tratamentul imunosupresiv, şedinţele de radioterapie, heroinomania; b)  non-medicamentoşi – intervenţiile chirurgicale majore, transplantul de organe, hemodializa, cateterele intravenoase, proteza dentară, traumatismele, umiditatea, căldura excesivă etc.
  • Tabloul clinic
  1. Candidoza mucoaselor: a)  Stomatită (mărgăritărelul): afectează mai ales nou-născuţii şi sugarii, vârstnicii; senzaţie de arsură, uscăciune bucală, urmată de eritemul limbii (limba lăcuită); depozite alb-gălbui, cremoase pe orice zonă a mucoasei bucale (linguală, jugală, palatină), eventual eroziuni; mucoasă hiperemiată, sângerândă la detaşarea depozitelor albicioase; alimentaţie şi deglutiţie dificile; b)  Limbă neagră viloasă: în caz de cronicizare a stomatitei candidozice are loc hipertrofia şi alungirea papilelor linguale, care dau aspectul de limbă păroasă, iniţial albă, ulterior neagră (prin oxidarea keratinei); se caută o disbacterioză intestinală; c)  Cheilită angulară (perleşul): fisură dureroasă, uni- sau bilaterală, cu depuneri albicioase, la nivelul comisurii bucale; poate fi secundară unei candidoze bucale; d)  Cheilită propriu zisă: eritem, edem, descuamare a buzelor  însoţite de senzaţie de tensiune şi arsură; e)  Vulvo-vaginită: leucoree albă, cremoasă, urât mirositoare; prurit sau arsură, uneori durere la contactul sexual; enantem marcat al mucoasei vulvei şi vaginului; microvezicule şi/sau micropustule; transformare ulterioară în eroziuni; f)  Balanită şi/sau balano-postită: depozite alb-gălbui, cremoase, abundente şi detaşabile; prurit sau arsură, uneori durere la contactul sexual; eritem al mucoasei glandului penian şi/sau prepuţiului; microvezicule şi/sau micropustule; uneori fisuri, eroziuni sau chiar ulceraţii.
  2. Candidoza cutanată: a)  Intertrigo: localizare în pliurile inghinale, submamare, axilare, interfesier şi cele mici (de obicei la mâini, mai rar la picioare); placarde roşietice cu margini festonate, mici papule eritematoase la periferie; depozite albicioase, fisuri, eritem, maceraţie; prurit, senzaţie de arsură; b)  Onixis şi perionixis: mai des la nivelul mâinilor; burelet inflamator periunghial, eritematos, dureros cu evoluţie lentă spre afectarea lamei unghiale; hiperkeratoză subunghială, friabilitate, desprinderea lamei unghiale; uneori leziunile iau aspect de panariţiu periunghial, dureros, cu eliminări purulente la presiune; c)  Granulom: afectează mai des copiii; leziuni hiperkeratozice, circumscrise; unghii distrofice, fărâmicioase; alopecie parţială în zonele cu leziuni ale scalpului; leziuni orale şi vaginale; poate include displazie dentară, hipofuncţia glandelor paratiroide, tiroide sau suprarenale, defecte ale funcţiei T-limfocitelor.
  • Diagnosticul
  1. Tabloul clinic;
  2. Examenul micologic direct (frotiu nativ sau colorat Gram) – pune în evidenţă blastospori, pseudomicelii sau pseudohife;
  3. Cultură pe mediu Sabouraud (după 24-48 h apar colonii albicioase, cremoase, 1-2 mm în diametru);
  4. Alte investigaţii utile: hemoleucograma, glicemia, dozările hormonale, antifungigrama (în formele cronice), testul la sarcină, testul HIV, imunograma, Rx pulmonară etc.
  • Tratamentul
  1. Topic: a)  Comprese cu antiseptice (Borax 3%); b)  Badijonări cu Albastru de methylen 1% sau Violet de genţiană 1%; c)  Creme, unguente, pudre, ovule vaginale cu econazol, isoconazol, butoconazol, fenticonazol  etc.
  2. Sistemic: a)  Poliene (Amphotericina B, Stamicina sau Nistatina, Natamicina sau Pimafucina); b)  Imidazoli (Ketoconazol, din anul 2013 administrarea acestuia a fost suspendată); c)   Triazoli (Fluconazol, Itraconazol).

Triazolii ocupă un loc de frunte în combaterea CCM. Substituirea inelului imidazolic cu cel triazolic potenţează efectul antifungic şi creşte spectrul de acţiune – levuri, dermatofiţi, micromicete. Cu referinţă la fluconazol, mecanismul de acţiune constă în inhibarea enzimelor care asigură conversia lanosterolului în dimetil-lanosterol. Astfel, se inhibă formarea ergosterolului – component structural vital al membranei celulare fungice.

Fluconazolul este hidrosolubil şi se absoarbe bine după ingestie. Biodisponibilitatea constituie 90% şi nu este influenţată de aportul de alimente sau de aciditatea gastrică. Este distribuit în ţesuturi şi fluidele organismului, inclusiv în lichidul cefalo-rahidian. În epiderm (stratul cornos), derm şi glandele sudoripare se obţin concentraţii superioare celor serice. Din piele se elimină mai lent decât din plasmă, de unde şi eficacitatea terapeutică prelungită, chiar şi după întreruperea tratamentului. Aşadar, după cum comentează mai mulţi autori, actualmente fluconazolul este standardul de aur în tratamentul candidozelor.

Doza zilnică de fluconazol şi durata tratamentului se stabileşte individual, ţinând cont de o multitudine de circumstanţe: vârsta şi sexul pacientului, masa corporală, forma clinică, severitatea infecţiei candidozice etc. În general, tratamentul durează de la 1-2 săptămâni până la 3-6 luni, uneori şi mai mult:

  1. Candidoza orală – uzual 150 mg într-o singură priză sau 50 mg o data în zi timp de 14 zile, administrată concomitent cu masuri de antisepsie ale protezei dentare (stomatidină, orasept);
  2. Candidoza vaginală – se administrează 150 mg fluconazol doză unică. În formele cronice recidivante – 100 mg în zi pe parcursul a 14 zile. În infecţia persistentă durata se stabileşte individual şi oscilează de obicei între 4 şi 12 luni;
  3. Balanita candidozică – 150 mg fluconazol într-o singură priză. Pentru prevenirea recurenţelor – 50-100 mg fluconazol o data în zi, 7-14 zile;
  4. Intertrigo-ul candidozic – dozajul recomandat este de 150 mg o dată în săptămână (nr. 2) sau 50 mg o dată în zi pe o durată de timp cuprinsă între 2 şi 4 săptămâni;
  5. Onixisul şi perionixisul candidozic – 150 mg, fiecare 5 zile (nr. 4) sau 50 mg în zi pentru o perioadă de la 3 până la 6 săptămâni.

Tratamentul CCM se va continua până când parametrii clinici şi testele de laborator vor arata că infecţia fungică a dispărut. O perioadă inadecvată/insuficientă de tratament poate conduce la recurenţe.

Totodată, nu trebuie să uităm nici de profilaxia CCM: înlăturarea factorilor declanşatori/favorizanţi (obezitatea, diabetul zaharat, administrarea îndelungată şi necontrolată de anticonepţionale, antibiotice, steroizi, imunosupresive/citostatice etc.), diminuarea consumului de glucide, încurajarea consumului de iaurt nepasteurizat (Lactobacillus acidophilus), a uleiului din arbore de ceai, toaleta cavităţii bucale, inclusiv menţinerea igienei dentare, toaleta vaginală, evitarea umezelii şi “ventilarea” pliurilor, purtarea îmbrăcămintei din fire şi fibre naturale, prezentarea la medic (diagnostic corect şi la timp), tratamentul afecţiunilor favorizante şi a patologiei asociate.

  • Rezistenţa la anticandidozice

Cu toate progresele obţinute, în ultimii ani se constată o rezistenţa tot mai crescută la medicaţia anticandidozică. Rezistenţa medicamentoasă reprezintă persistenţa sau progresia infecţiei în pofida unei terapii adecvate. Semnalată încă din 1980, relativ rară acum 10 ani, rezistenţa la medicaţia anticandidozică a devenit o importantă problemă de terapie, în special la pacienţii HIV infectaţi, dar şi la bolnavii cu serioase afecţiuni/dermatoze cronice (obezitate, diabet zaharat, pemfigus, insuficienţă venoasă cronică, cancer etc.). Folosirea în exces a tratamentului cu azoli (în special, fluconazol) în terapia candidozei urogenitale, şi nu numai, a dus la apariţia rezistenţei la acest preparat. Astfel, 33% din bolnavii cu SIDA, în stadii avansate, au tulpini de C. albicans rezistente la medicaţia anticandidozică şi în special la fluconazol.

Rezistenţa la anticandidozice poate fi: naturală (primară), datorată caracterului speciei (de exemplu: C. krusei şi fluconazolul); achiziţionată (secundară), indusă de înlocuirea unor tulpini, mutaţia şi supraexpresia unor gene; stabilă; tranzitorie. Cauzele rezistenţei: folosirea abuzivă şi incorectă a medicaţiei anticandidozice în scop profilactic şi terapeutic; interacţiunea cu alte medicamente; selectarea de noi tulpini. Mecanismele rezistenţei: blocarea prin mutaţie a căilor de biosinteză a ergosterolului; înlocuirea ergosterolului cu alţi steroli; mutaţia sau supraexpresia genei ce codifică complexul glucan sintază; activarea pompei de eflux etc.

Din aceste motive, noile achiziţii terapeutice au drept scop îmbunătăţirea medicaţiei anticandidozice:

1)  astfel, noua generaţie de azoli (voriconazolul, posaconazolul, ravuconazolul) demonstrează activitate fungicidă atât asupra C. albicans cât şi asupra speciilor de Aspergillus şi Fusarum; Acţionează prin inhibarea biosintezei ergosterolului, component structural al membranei fungice. Cu regret, noii azoli interacţionează cu numeroase subtipuri de citocrom P450 hepatic şi intestinal, ce intervin în metabolizarea altor agenţi terapeutici: citostatice, antihistaminice, antibiotice, antiretrovirale, steroizi, anticoncepţionale, psihotrope etc.;

2)  altă clasă, echinocandinele (caspofungin, micafungin, anidulafungin), inhibă sinteza celulară de glucani din peretele fungic; posedă activitate fungicidă împotriva mai multor specii de fungi, inclusiv C. albicans şi acţiune fungistatică asupra speciilor de Aspergillus, mai puţin împotriva speciilor de Fusarium, Cryptococcus, Zygomyicetes; interacţionează neesenţial cu citocromul P450, prin urmare au mai puţine interacţiuni cu alte medicamente.

  • Concluzii

În condiţii normale C. albicans stabileşte un echilibru ecologic cu alte microorganisme, apariţia CCM fiind determinată de un complex de circumstanţe aşa ca reactivitatea gazdei + numeroşi factori favorizanţi şi predispozanţi (endogeni sau exogeni). Nu există predilecţie geografică, rasială, de vârstă sau sex, chiar dacă femeile sunt expuse unui risc mai mare de a dezvolta CCM.

La copii CCM sunt determinate de mecanismele de protecţie slab dezvoltate, la adulţi – de perioada sexual activă, reproductivă, iar la vârstnici – de menopauză, andropauză, incidenţa mai crescută a unor afecţiuni/dermatoze de fond (intercurente, predispozante, favorizante). Pacienţii cu vârste cuprinse între 18-35 ani dezvoltă mai des candidoze cu localizare uro-genitală (în special femeile), iar la copii şi subiecţii cu vârste peste 55 ani – prevalează candidozele cu localizare bucală şi tegumentară.

Pentru siguranţa unui tratament etiologic, corect şi complex, este necesar examenul micotic direct şi cultural. Întrucât rezistenţa la anticandidozice creşte vertiginos, în formele cronice este obligatorie şi antifungigrama. Din cauza utilizării excesive, deseori incorecte şi abuzive (perioade indefinite de timp, doze necorespunzătoare) a azolilor în tratamentul, dar şi în profilaxia CCM, se înregistrează o rezistenţă tot mai crescută la aceste preparate, ceea ce crează dificultăţi serioase în alegerea unei formule reuşite de tratament. În context, azolii de ultimă generaţie şi echinocandinele constituie o alternativă promiţătoare în arsenalul terapeutic anticandidozic.

  • Bibliografia la autor.

Pentru mai multe detalii, adresaţi-vă medicului. Tel. de contact: 069204259.

  • Alte publicaţii din categoria articole:

Radiația solară și pielea – http://e-dermatologie.md/radiatia-solara-si-pielea/