Conf. univ. Dr. Vasile Sturza

Clinica Dermatologie, USMF “Nicolae Testemiţeanu”, Chişinău, Republica Moldova

A. Generalităţi.

  • Pemfigusul vulgar se consideră o afecţiune autoimună, de cauză necunoscută, declanşată, posibil, de o serie întreagă de factori: infecţioşi, anumite medicamente, expunere îndelungată la razele UV, radioterapie etc. Din motive încă neprecizate apar autoanticorpi de tip IgG, direcționați către componentele proteice (desmogleinele 1 și 3) ale desmozomilor celulelor stratului malpighian. Este o maladie destul de severă, cu pronostic rezervat, ce apare de obicei la adulții după  40 de ani, de ambele sexe. Este o afecţiunea rară, constituind 1% din totalul maladiilor dermice. Incidenţa – aproximativ 0,5-3,2 : 100.000 de locuitori. Înainte de epoca corticoterapiei, majoritatea cazurilor erau mortale, durata de supravieţuire fiind în mediu de 2 ani. Tratamentele contemporane au redus substanţial mortalitatea, durata de supraviețuire fiind de 10-15 ani și mai mult, existând și cazuri de  vindecare. Modificările paraclinice induse de boală, care pot apărea până la administrarea tratamentului imunosupresor.

B. Efectele adverse / complicațiile terapiei cu steroizi.

  • Modificări sanguine. Analiza generală a sângelui este în  limitele normei numai în 5% de cazuri. Cele mai frecvente devieri constatate sunt următoarele: anemie hipocromă, leucocitoză  (N 4-9*10/9), eozinofilie în 7% de cazuri (N 0,5-5%), limfocitoză, dar  în cazurile cu evoluţie malignă se transformă în limfopenie (N 19 -37%), VSH crescut în 24% de cazuri (N 2-15 mm/oră). Rezultatele puncției sternale: creșterea neutrofilelor nesegmentate și scăderea formelor segmentate până la 27-37%, eozinofilie pâna la 10% (eozinofilia în stadiile terminale dispare).
  • Modificări ale proteinogramei. Se constată o scădere a proteinei totale în jumătate, scăderea fiind proporţională cu intensitatea afectării pielii (N 62,0-82,0 g/l). Notă: cu cât pielea este afectată  mai evident, cu atît proteinele totale sunt mai scăzute. Aşadar, proteinele totale – scad (N 62,0-82,0 g/l): albuminele – scad mai jos de 50,1% (N 35-55 g/l), gama globulinele – cresc de 3 ori (mai mult de 24%) (N 13-35 g/l), α1 – creşte peste 4,1 % (N 3-4 g/l), α2 – creşte peste 10,1 % (5-7 g/l), coeficientul albumine/globuline scade < 1,1.
  • Dereglările  electrolitice. Modificările electrolitice din plazma bolnavilor cu pemfigus depind de gravitatea evoluţiei clinice a maladiei: Na şi Cl – scad până la limita de jos, în aceeaşi vreme K poate fi mărit (Na 136-146; Cl 95,0-115,0; K 3,5-5,1 mmol/l); Ca++ în plazmă se micşorează și scade paralel cu scăderea proteinei totale (N 2,15-2,5). Modificările paraclinice induse de pemfigus nu sunt patognomonice,  dar au o importanţă majoră în monitorizarea acestuia.
  • Starea generală a pacienţilor. Semnele generale sunt parte componentă a simptomatologiei pemfigusului. Pe parcursul bolii se modifică evident starea generală: apar stări febrile, devine mai profundă astenia şi inapetenţa. Sunt destul de semnificative: scăderea în greutate, tendinţa la infecţii supraadăugate, anemia, depresiunea funcţiei suprarenalelor etc. În etapele mai avansate ale bolii apar: tulburări digestive (greţuri, vărsături, diaree); tulburări hidroelectrolitice; azotemie extrarenală; tulburări metabolice induse atât de boală, cât şi de tratamentul imunosupresiv administrat, ajungându-se la cașexie și deces. Caşectizarea progresivă şi azotemia extrarenală se explică şi prin pierderi semnificative de Na+ şi Cl-. Evoluţia fatală se datorează pierderilor semnificative de apă, electroliţi şi proteine, de obicei, remarcabile în cazul unei erupţii diseminate sau cronico-recidivante.
  • Dereglările somatice. Din partea sistemului nervos periferic: dereglari de funcții sensoro-vegetative, motorii, diminuarea reflexelor cutanate și tendinoase, atrofia mușchilor periferici. Din partea ficatului: scăderea funcției de detoxifiere. Din partea pancreasului: dereglări de excreție a enzimelor. Din partea sistemului respirator: bronhopneumonie, atelectazii pulmonare, edem pulmonar.
  • Mecanismul de acţiune a glucocorticoizilor: Pătrunderea pasivă în celule, unde se cuplează cu un receptor proteic citoplasmatic,  pe care îl activează prin desforilare. Forma activă este transferată în nucleu, unde se fixează pe cromatină. Complexul format induce alterarea ARN-messager specific, blocând în aşa mod rata sintezei proteice. Concomitent, glucocorticosteroizii exercită efectul imunosupresiv prin influenţarea traficului celular şi a funcţiei celulelor imune: a) activează funcţia neutrofilelor, accelerează eliberarea lor din măduva oaselor, b) blochează trecerea monocitelor în macrofage, c) este diminuată capacitatea macrofagelor de prelucrare şi prezentare a antigenului, d) este diminuată sinteză de IL-1.
  • Alte devieri. Eozinofilele – numărul diminuat, este micşorată diferențierea în măduva oaselor, este diminuată degranularea lor. Mastocitele – nu sunt influenţate direct, numărul lor este diminuat prin blocarea sintezei de IL-3 şi IL-4. Celule Langerhans – numărul  este evident diminuat şi este micșorată capacitatea lor de preluare, prelucrare şi prezentare a antigenului limfocitelor T. Limfocitele Th – părăsesc torentul circulator şi sunt sechestrate în măduva oaselor şi organele limfoide secundare (ganglionii limfatici), pe când LB şi LTs nu sunt influenţate. Activitatea LTh şi mai cu seamă a LTh2 este diminuată, fiind în aşa mod redusă sinteza de IL-2, IL-4 şi IL-5. O singură doză de glucocorticosteroizi duce la o limfopenie tranzitorie, care este maximă la 4-6 ore şi dispare după 24 ore. Concomitent cu limfopenia, scade numărul absolut şi relativ a eozinofilelor, bazofilelor şi monocitelor. Paralel apare o neutrofilie, însă neutrofilele rămân în circulaţie şi nu migrează spre focarul inflamator. Corticosteroizii nu blochează interacţiunea antigenului cu limfocitele sensibilizate, sau eliberarea histaminei şi kininelor iniţiată de acest proces. Ei inhibă răspunsul tisular la aceşti stimuli, reduc sinteza şi eliberarea prostaglandinelor şi leucotrienelor prin blocarea fosfokinazei A. Concomitent, glucocorticosteroizii stabilizează membranele lizozomale, menţin integritatea capilară şi tonusul vascular.
  • Efectele adverse / complicațiile corticoterapiei prelungite: a) Sistemul endocrin: Supresia funcției suprarenalelor și insuficiența acestora după suspendarea tratamentului; Hipotonie, astenie; Diabetul steroid (necesita monitorizarea glicemiei la pacienţi); Hirsutism şi amenoree la femei; La copii – retard in dezvoltarea fizică; b) Echilibrul hidroelectrolitic: Efecte de tip mineralocorticoid – retenția apei și Na, cu eliminarea urinară a ionilor de K și H2; Hipervolemie și creșterea tensiunii arteriale; Hipocalciemie, prin reducerea absorbției intestinale și accelerarea eliminării renale ale acestuiea; Utilizarea de durată a corticosteroizilor duce la osteoporoză.
  • Dereglarile metabolice: a) Metabolismul glucidelor: Stimulează in ficat gluconeogeneza prin efectul catabolic asupra metabolismul proteinelor; Efectul antagonist al insulinei – induce sau agraveaza diabetul zaharat preexistent; În țesuturile periferice (mușchi, țesut adipos, piele) și anumite celule (fibroblaști, neutrofile și timocite) – se micșorează utilizarea glucozei; b) Metabolismul proteic: Stimulează catabolismul proteinelor la nivelul mușchilor scheletici, pielii, țesutului limfoid, țesutului conjunctiv și oaselor; Determină balanțul azot negativ; Intensifică procesele catabolice ce se soldează cu atrofia pielii, țesutului limfoid și micșorarea masei musculare; În ficat, ca excepție, se intensifică captarea aminoacizilor, crește sinteza proteinelor, care se utilizează în procesele de gluconeogeneză; c) Metabolismul lipidic: La nivelul adipocitelor amplifică acțiunea lipolitică a catecolaminelor, hormonului de creștere, hormonilor tiroidieni; Crește nivelul acizilor grași liberi în plasmă; În doze mari, cu durata îndelungată de administrare, are loc redistribuirea țesutului adipos pe fața (facies luna) și trunghi, cu pierderea lui pe membre.
  • Alte dereglări: a) psiho-emoționale (insomnie, cefalee, agitație, delir, depresie, tentative de suicid); b) musculo-scheletare (osteoporoză – dereglarea absorbtiei Ca în intestin, eliminarea Ca cu urină din cauza scăderii reabsorbţiei renale, scăderea activitatii osteoblaștelor; necroza aseptică a oaselor; miopatii, asociate cu creșterea LDH în sînge; după suspendarea tratamentului cu corticosteroizi se observă o dinamica pozitivă și scăderea nivelului  de LDH); c) oculare (glaucom cortizonic, cataracta steroidică); d) digestive (gastrite, ulcer peptic, perforarea intestinului, pancreatită); e) cutanate (atrofie cutanată, erupții peteșiale, striuri, acnee steroidiană, hirsutism, regenerarea dificilă a plăgilor); f) sanguine (administrarea îndelungată a corticosteroizilor induce: scaderea importantă a leucocitelor și trombocitelor, scăderea numerică a eozinofilelor, scăderea numerică a limfocitelor, diminuarea Hb).

C. Efectele adverse / complicațiile terapiei cu citostatice.

  • Sunt prezentate de: a) Tiopurine – Azotioprina (Imuran); 6-mercaptopurina (Puri-Nethol); b) Agenții achilanți – Ciclofosfamida; Ciclofosfanul; Endoxan; Clorambucil; c) Imunofiline – Ciclosporina A; d) Metotrexat.
  • Azatioprină. Tiopurinele blochează multiplicarea celulară prin inhibiţia sintezei ADN. Numărul limfocitelor se reduce după administrarea prelungită a 2-3 mg/kg/zi, fără modificarea raportului subpopulaţiilor LB/LT. Activitatea celulelor NK este profund deprimată. De asemenea apare şi o monocitopenie. Influenţează proliferarea limfocitelor, dar nu acţionează  asupra limfocitelor  constituite, aflate ”în repaos”. Inhibă toate reacţiile imune care necesită  proliferarea celulară, înainte de exercitarea  funcţiilor lor.
  • Complicațiile tratamentului cu azatioprina: Mielodepresie, Infecții secundare, Eritropoeza megaloblastică și macrocitoza, Greață, vomă, anorexie, Erupții erozivo-ulceroase pe mucoasa bucală, Ulcer gastric / duodenal, Hepatita prin colestază, hepatita toxică, Efectul teratogen, embriotoxic, cancerigen.
  • Metotrexatul. Este un inhibitor al acidului folic cu care formează derivatul său activ – acidul tetrahidrofolic, ceea ce afectează sinteza acidului timidilic şi purinei, necesare pentru sinteza  ADN şi multiplicarea celulelor. Sinteza  ARN şi a proteinelor  este afectată într-o măsură mai mică. Metotrexatul acţionează specific în faza diviziunii celulare, fiind activ în aşa mod în perioada maximă  proliferării celulare. Poate preveni, prelungi sau întîrzia răspunsul anticorpic primar şi secundar, poate preveni inducerea unei reacţii de hipersensibilitate tardivă, dar este puţin eficace în hipersensibilitatea tardivă constituită. Are proprietăţi antiinflamatorii puternice  prin acţiunea sa imunosupresivă.
  • Compțicațiile tratamentului cu metotrexat: Infecțioase: infecții oportuniste, uneori fatale; Cardiace: pericardita exudativă; Sistemul hematopoetic: leucopenie, trombocitopenie, anemie, maladii limfoproliferative; Dereglări imune: hipogammaglobulinemie, vasculita alergică; Dereglări metabolice: diabetul zaharat; Dereglări psihice și SNC: insomnie, cefalee, vertij, astenie; Tractul gastrointestinal: scăderea poftei, greață, vomă, eroziuni pe mucoase, ulcer gastric / duodenal.
  • Ciclofosfan: Imunosupresor care actionează asupra celulelor imunocompetente active si in repaos. Are un efect citotoxic asupra LB si LTh. Inhibă proliferarea celulelor cu mitoza accelerată, inclusiv și a celulelor imunocompetente.
  • Complicațiile tratamentului cu ciclofosfan: a) Acute: greața, vomă, bufeuri de căldură, tulburări vizuale, rar reacții anafilactoide; b) Tardive: mielodepresie (neutropenie, trombocitopenie), cistita hemoragică (relativ frecvent), necesită administrarea acetilcisteinei sau cantitați mari de apă, amenoree, azospermie, sterilitate, efect teratogen, mutagen, cancerigen, alopecie, favorizează apariția infecțiilor, în special virale.

D. Efectele adverse / complicațiile terapiei cu preparate biologice.

  • Rituximab. Este un anticorp monoclonal himeric, produs prin inginerie genetică. Direcționat împotrivă proteinei CD20, situate în primul rînd pe suprafața limfocitelor B. Distruge celulele LB, hiperactive și disfuncționale. Se utilizează în tratamentul limfoamelor, leucemiilor, respingerea transplantului, maladiilor autoimune. Mecanismul de acțiune în PV: are loc diminuarea funcției antigen-prezentătoare a LB, scăderea numărului celulelor de memorie de auto-Ag, inhibă sinteza autoanticorpilor. Este recomandat pacienților cu evoluție gravă a PV, cu rezistență la tratamentul cu terapie standard. Se utilizează concomitent cu terapia imunosupresivă, mai rar în monoterapie. Evoluția pozitivă se atestă peste 2-3 luni după inițierea tratamentului, ce ne permite scăderea dozei de glucocorticosteroizi.
  • Efectele adverse: Reacție severă la perfuzie, Stop cardiac, Sindromul de eliberare a citokinelor, Infecții, reactivarea hepatitelor virale, Leucoencefalopatia multifocală progresivă (deces în primele 24 de ore), Epuizarea celulelor B, Insuficiență pulmonară, Monitorizarea pacientului în condiții de ambulator.

E. Recomandări:

  • Controlul TA (minimum 1 dată pe săpt.), Hemoleucograma, VSH (1 dată pe lună), Analiza sumară a urinei (1 dată pe lună), Glicemia (1 dată pe lună), Probele funcționale hepatice (1 dată la 3 luni), ECG (1 dată la 3 luni), Ionograma (min 2 ori pe an), Proteinograma (min 2 ori pe an), Coagulograma (min 2 ori pe an), Protrombina (min 2 ori pe an), Radiografia cutiei toracice  (min 2 ori pe an).

F. Concluzii:

  • La momentul actual tratamentul pemfigusului constă în inhibarea procesului autoimun prin utilizarea preparatelor imunosupresive: glucocorticoizi și citostatice.
  • Preparatele imunosupresive in pemfigus se utilizează ca indicații vitale și toate contraindicațiile sunt considerate ca relative.
  • Administrarea îndelungată a corticosteroizilor duce la apariția complicațiilor, dar în caz de abandonare a tratamentului se dezvoltă sindromul rebound și boala recidivează.
  • Combinația corticosteroizi+citostatice contribuie la apariția efectului  terapeutic bun, mai rapid și cu doze zilnice de corticosteroizi mai mici.

Bibliografia la autor.

Pentru mai multe detalii, adresaţi-vă la nr. de tel. 069164943 sau prin email: [email protected].

distribuie